Mafalda no estaba sola, estaba acompañada por sus amigos Manolito, Felipe, Susanita, Miguelito y Libertad. Su familia estaba compuesta por su madre (Raquel), una ama de casa con un pasado como pianista, un padre que trabajaba en una oficina e intentaba responder a los planteos de hija mayor y Guille, el hermano más chico al que le gustaba la sopa y amaba a Brigitte Bardot.
Así como amaba a Los Beatles, defendía la democracia, los derechos de los niños y la paz, Mafalda denostaba la sopa, las armas y la guerra y era la contracara de Susanita, esa niña que soñaba con casarse, tener hijos y no estaba dispuesta a incomodarse ni a cuestionar las reglas del mundo en el que vivía.
En esa tira que cuestionaba totalitarismos y mandatos familiares, sexistas y generacionales también estaba Manolito, el amigo comerciante que se rodeaba de la caja registradora, los balances, discutía con Susanita y odiaba a Los Beatles, los hippies y los descuentos y Felipe, el que no quería ir a la escuela, no quería levantarse temprano y amaba los crucigramas y en secreto a Muriel.
Además estaba Libertad, la niña que reivindicaba las revoluciones, la cultura y funcionaba como aliada de Mafalda en sus cuestionamientos, y Miguelito, ese amante del jazz y los discursos abstractos que se pensaba siempre en primer plano.
Sobre Felipe, Quino contó que estaba inspirado en su amigo Jorge Timossi, el periodista argentino fundador de la agencia cubana Prensa Latina y un incondicional de la revolución de Fidel Castro quien dijo haber recibido por primera vez una tira de Mafalda estando en Argelia y pensar que ahí había “algo familiar”.
También se supo que Guille, uno de los últimos personajes que Quino sumó a su icónica historieta, estaba inspirado en su sobrino Guillermo Lavado, hijo de su hermano César y flautista y músico integrante de la Orquesta Sinfónica Nacional.